Transferências de mitocôndrias por neurônios é fundamental para sobrevivência e metástase de células cancerígenas. Por Wallace Gomes Leal

O câncer é uma terrível doença onde as células têm a sua capacidade de proliferação alterada, geralmente por mutação específica em uma célula, o que leva à formação de um clone com proliferação descontrolada formando tumores o que, muitas vezes, leva à morte, a não ser em casos onde o tumor é diagnosticado precocemente e somente para alguns tipos de câncer.

Para outros, como o glioblastoma multiforme, um tumor cerebral fatal, após o diagnóstico, o paciente pode ter em média um a dois anos de vida, em 99% dos casos.

Na fase terminal, o clone de células cancerígenas deixa o seu local de origem e se dissemina para outros tecidos, o que é conhecido como metástase. Infelizmente, quando ocorre a metástase não se pode fazer muita coisa pelo paciente.

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O sistema imune, tanto o adaptativo, o que tem memória imunológico, como o inato, aquele que responde contra patógenos de uma forma estereotipada, combatem o câncer e impendem que ele surja em 95% dos casos. Sem o nosso sistema imune certamente teríamos mais cânceres.

O sistema imune foi o produto de um longo processo evolutivo que nos protegeu de miríades de micróbios presentes no ambiente. Nesse processor, muitos morreram até que o sistema imundo se consolidou.

Isso me lembra do filme de ficção científica Guerra dos Mundos (2005), onde Tom Cruise é o protagonista, e a terra é invadida por alienígenas altamente sofisticados que enterraram máquinas (trípodes) centenas de anos antes na terra e descem em raios para pilotá-los e aniquilar a humanidade, pulverizando seres humanos com um poderoso laser.

O exército da terra é derrotado feito brincadeira de criança pelos alienígenas, cujas naves têm um campo de força invisível não vulnerável aos mísseis humanos. Quando tudo parecia estar perdido, as naves extraterrestes começam a cair e os alienígenas, que beberam sangue, água e comeram das comidas terrestres ficam grandemente doentes e começam a morrer dos mais diversos tipos de infecções.

Em um texto magnífico ao final do filme, o diretor coloca que eles não estavam adaptados ao nosso mundo e foram derrotados pela infinidade de micróbios deste planeta, que mataram bilhões de pessoas durante o processo evolutivo, o preço que pagamos para estarmos adaptados a eles.

Quando uma célula sofre uma mutação, um clone com essa mutação se expande formando um tumor nos mais diversos tecidos, o que pode levar á inexorável morte, a não ser nos casos raros onde ele é identificado precocemente e com abordagens convencionais como quimioterapia. Para alguns tipos de câncer, como o letal glioblastoma multiforme, um tipo de câncer cerebral, o diagnóstico é uma sentença de morte em um ou dois anos ¹.

No mundo, o câncer causa 9,6 milhões de óbitos, anualmente, segundo a Oganização Mundial de Saúde (OMS). Apenas em 2022, houve 20 milhões de novos casos. A projeção é que haja um aumento de 77% dos casos até 2050, chegando a mais de 35 milhões de casos. A previsão é que haja um aumento de 90% do número de mortes passando de 9,7 milhões em 2022 para 18,7 milhões ². 

Os dados acima são alarmantes, mas uma nova pesquisa, revolucionária, promete uma abordagem terapêutica muito promissora para o câncer. E isso tem a ver com mitocôndrias, as organelas responsáveis pela respiração celular, uma verdadeira usina biológica que produz energia para a células através de complexos eventos bioquímicos que culminam na produção de uma molécula altamente energética conhecida como adenosina trifosfato (ATP). 

Gregory Hoover, Simon Grelet e seus colegas do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Universidade do Sul do Alabama mostraram que células cancerígenas precisam de mitocôndrias para sobreviverem e fazerem metástase, um mecanismo fundamental da malignidade do tumor, onde as células cancerígenas saem do seu local original e migram para outros locais no cérebro, o que faz o prognóstico do paciente inexoravelmente letal ³.

Os pesquisadores descobriram que o tecido nervoso é fundamental para essa transferência de mitocôndrias. Há algum tempo sabia-se que o grau de inervação era importante para o desenvolvimento de tumores ⁴. Agora descobriu-se o porquê: neurônios transferem mitocôndrias para as células cancerígenas, as ajudando a produzir energia e fazer metástase.

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Há muito tempo sabia-se que a metástase dependia de algum modo do sistema nervoso ⁴. Alguns experimentos tinham mostrado que a desenervação experimental induzia a regressão de tumores ⁵. As células cancerígenas adaptam-se ao ambiente para sobreviver, o que é chamado plasticidade cancerígena ^{5, 6}.

Por exemplo, elas expressam grandes quantidades do receptor CD47 em suas membranas, impedindo sua fagocitose por macrófagos (CITAR|). O CD47 interage com um receptor de macrófagos chamado SIRP-α impedindo o seu poder fagocítico^7-9.

Os tumores interagem com as células do hospedeiro, incluindo células do sistema nervoso, fazendo conexões parecidas com sinapses ^10-12. As interações das células cancerígenas com as do hospedeiro onde o câncer se desenvolve são complexas. Mediadores químicos reprogramam as células do câncer. Descobriu-se que neurônios são fundamentais nestas interações e regulação do metabolismo do câncer. A supressão da inervação em câncer humano tem um prognóstico positivo, mas o aumento da inervação piora o prognóstico do paciente ¹³.

Essas interações entre células cancerígenas e o sistema nervoso ficaram mais claras com os experimentos de Gregory Hoover e colegas. Eles descobriram uma dependência metabólica entre câncer de mama e células neurais. Usando um traçador chamado MitoTracer, os autores conseguiram mapear a transferência de mitocôndrias para câncer de mama, as quais puderam ser observadas fluorescentes ³.

Também descobriam que esse evento é fundamental para a metástase. Usando técnicas de aprendizado de máquina, puderam claramente visualizar a referida transferência mitocondrial de neurônios para as células de câncer de mama, inclusive em tecido humano. Usando a toxina botulínica, que destrói a inervação do câncer, observaram a regressão do tumor.

O câncer é uma doença quase sempre incurável e fatal. Milhões de pessoas são acometidas, como previamente relatado. O artigo publicado por Gregory Hoover e seus colegas da Universidade do Alabama, no dia 25 de junho de 2025, na revista Nature, é uma mudança de paradigma.

Nele, os autores mostraram que a transferência de mitocôndrias de neurônios para tumores é um mecanismo fundamental para a sobrevivência das células cancerígenas e para a realização de metástase, o letal grand finale do câncer. A manipulação desse fenômeno configura-se em grande esperança que uma terapia futura, e mesmo a cura do câncer, pode ser possível. Mais uma vez a ciência mostra o seu poder.

Referências

[1] Singh S, Dey D, Barik D, Mohapatra I, Kim S, Sharma M, Prasad S, Wang P, Singh A, Singh G: Glioblastoma at the crossroads: current understanding and future therapeutic horizons. Signal Transduct Target Ther 2025, 10:213.

[2] Saúde OMd: Data visualization tools for exploring the global cancer burden in 2022. Cancer Today. www.gco.iarc.fr, 2024.

[3] Hoover G, Gilbert S, Curley O, Obellianne C, Lin MT, Hixson W, Pierce TW, Andrews JF, Alexeyev MF, Ding Y, Bu P, Behbod F, Medina D, Chang JT, Ayala G, Grelet S: Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis. Nature 2025.

[4] Ayala G: Neuroepithelial Interactions in Cancer. Annu Rev Pathol 2023, 18:493–514.

[5] Torborg SR, Li Z, Chan JE, Tammela T: Cellular and molecular mechanisms of plasticity in cancer. Trends Cancer 2022, 8:735–746.

[6] Faubert B, Solmonson A, DeBerardinis RJ: Metabolic reprogramming and cancer progression. Science 2020, 368.

[7] High-Affinity SIRPalpha Variants Potentiate Antibody Therapy Efficacy. Cancer Discov 2013, 3:716.

[8] Zhao XW, van Beek EM, Schornagel K, Van der Maaden H, Van Houdt M, Otten MA, Finetti P, Van Egmond M, Matozaki T, Kraal G, Birnbaum D, van Elsas A, Kuijpers TW, Bertucci F, van den Berg TK: CD47-signal regulatory protein-alpha (SIRPalpha) interactions form a barrier for antibody-mediated tumor cell destruction. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2011, 108:18342–7.

[9] Zhao XW, Matlung HL, Kuijpers TW, van den Berg TK: On the mechanism of CD47 targeting in cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2012, 109:E2843; author reply E2844–5.

[10] Zhang Y, Liao Q, Wen X, Fan J, Yuan T, Tong X, Jia R, Chai P, Fan X: Hijacking of the nervous system in cancer: mechanism and therapeutic targets. Mol Cancer 2025, 24:44.

[11] Wu WJ, Wang K, Yang YV, Yang X: Identification of neuronal synapse-related signatures and potential therapeutic drugs in colorectal cancer based on machine learning algorithms and molecular docking. Transl Cancer Res 2025, 14:2737–2757.

[12] Huang Q, Hu B, Zhang P, Yuan Y, Yue S, Chen X, Liang J, Tang Z, Zhang B: Neuroscience of cancer: unraveling the complex interplay between the nervous system, the tumor and the tumor immune microenvironment. Mol Cancer 2025, 24:24.

[13] Li D, Hu LN, Zheng SM, La T, Wei LY, Zhang XJ, Zhang ZH, Xing J, Wang L, Li RQ, Zhu Q, Thorne RF, Feng YC, Hondermarck H, Zhang XD, Li L, Gao JN: High nerve density in breast cancer is associated with poor patient outcome. FASEB Bioadv 2022, 4:391–401.

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∎ Walace Gomes Leal é neurocientista e professor do Instituto de Saúde Coletiva da Ufopa (Universidade Federal do Oeste do Pará). E também coordenador do Laboratório de Neuroproteção e Neurorregeneração Experimental. Escreve regularmente no JC. Email: wallace.leal@ufopa.edu.br

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